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十年磨剑,占领全球放疗高地——上海质子重离子医院建成记

发布时间:2015-05-25作者:器械科--转载

 近20年前,放疗专家蒋国梁教授,在美国MD安德森肿瘤中心进修,首次看到质子治疗时,他震惊了:符合适应症的肿瘤病人,治疗数次,病情明显控制。此后,重离子技术在日本、德国开发:80岁的肺癌病人,治疗未转移原发病灶,疗程短、效果好。

  先进的质子重离子技术,曾令我国科学家望而兴叹:投资巨大、回报周期长,放眼全球,仅有少数发达国家拥有这项技术。

  2003年上海决定引入质子重离子技术,十余年来,整个过程历经艰辛,饱含市领导、专家团队的心血:细致入微考察、反反复复论证、默默无闻坚持,最终“破茧成蝶”造就上海市质子重离子医院(暨复旦大学附属肿瘤医院质子重离子中心)。开业之际,院领导回望筹建过程,引用了一句唐诗:十年磨一剑。

  缜密调研,确定引进方向

  蒋国梁教授,现任上海市质子重离子医院临床技术委员会主任。他介绍,质子会在人体内能量变化形成“布拉格峰”——即射线到达肿瘤病灶前能量释放不多,到达病灶瞬间释放大量能量、杀灭肿瘤细胞。“定向爆破”般的治疗,对正常组织损伤极小、对肿瘤细胞产生强大杀灭效应。至于重离子技术,对抗拒放疗、化疗的难治性肿瘤疗效很显著。

  上世纪90年代,CT、核磁共振等影像技术普及,质子重离子技术广泛应用。目前,全球质子治疗总病例数达107555例;重离子治疗总病例数达15296例。

  早在1998年,上海就开始跟踪质子重离子治疗肿瘤技术。市领导与专家认为:引入最先进技术具有非凡意义,除造福肿瘤病人,更关乎我国在全新医疗科研创新领域能否占得新高地,在肿瘤放疗领域能否争夺话语权。

  2003年,上海市正式组织开展引进质子重离子设备的前期调研、论证。直至2007年,引进工作有了实质性进展:可到底引入质子技术,还是重离子技术?如何引入、怎样维护?思想交锋不断。

  唯有解疑,方可释惑。市里专门组织筹建团队,前期考察马不停蹄进行。申康医院发展中心原副主任诸葛立荣回忆:整个2007年似乎都在路上,从兰州的重离子加速器国家实验室,到北京、山东的质子治疗中心;从美国洛玛琳达大学医疗中心、哈佛大学麻省总医院质子中心、安德森肿瘤医院质子中心,到日本国立放射医学研究所重离子治疗中心、德国国家重离子研究所……一年多时间里,筹备组先后考察7个国家17所质子、重离子中心和科研机构,与国际一流权威专家深入交流,形成调研论证报告16份,多达十余万字,认真分析了两种技术的特点和优势,供决策层参考。

  原来,美国曾研究重离子,可惜没有继续研究下去,中途终止研发。美国研究团队中的日本、德国科学家,随即回到本国研究,最终发现重离子的良好效应。

  调研过程中,数位国际粒子治疗专家发表一致意见:质子疗效稳定、技术成熟;但重离子的放射生物学效应显著强于质子,未来更具前景。这为上海的技术引进路线指出方向。

  历经持续4年的缜密调研,多次高能物理、加速器研究、临床放疗领域专家咨询论证后,2007年12月31日,市政府最终拍板:站在国家战略高度,引进代表肿瘤放疗技术的发展方向,也即质子、重离子技术同时引进。


  引进标准:科技尖端、全球领先  

   最先进技术由谁来投资引进,同样是难题。

  上海考虑引进技术的最初阶段,一些民营资本也曾颇感兴趣,可最终因投资巨大、回报漫长,兴致索然退场。反观国外,无论日本国立重离子研究中心、还是德国国家重离子研究所,走的都是“国家战略”,即以国家研究中心之名,通过政府支撑,推进项目建设。

  得知上海即将建设质子重离子项目,各方开始利益纷争。掌握相关治疗技术的国家,通过各种方式,表达希望上海引进该国技术的愿望;国内亦有专家积极呼吁引进方向。对此,市委、市政府坚持技术先导、立足前沿原则,考量引进设备的标准只有一个:科技尖端、全球领先,有助于我国走在肿瘤治疗领域的前列。

  国际招投标工作,前后持续一年有余。2009年1月23日,技术引进小组与德国西门子公司签订质子重离子系统设备合同。诸葛立荣介绍,这是迄今全球最先进的质子重离子系统。此前,德国海德堡大学重离子实验室曾引进第一代设备;德国马堡大学与我国引进同样设备。

  最先进质子重离子设备“安家”上海。合同规定,3年后(即2012年1月24日)德方将进场设备安装调试,所有技术要求均须符合标准。技术标准前所未有之苛刻,而且国内从未实践的质子重离子设备建筑,去掉审批过程,真正留给施工的仅有26个月。

  这一切,看上去就是“不可能完成的任务”。诸葛立荣坦言,整个团队成了热锅上的蚂蚁。


  排除万难,最先进技术落地上海

  工程紧锣密鼓进行,没有白天与黑夜,更不提周末和假日。引进小组称之为,“5+2、白加黑”。

  却不想,2010年,欧债危机席卷而来,欧洲经济一落千丈。德国西门子公司决定,关闭公司制造质子重离子设备业务。公司高层紧急会晤市政府相关领导,远在上海的质子重离子建设项目是否继续?如放弃,此前所有投资(包括基本建设投资)悉数由公司赔偿。

  眼看着,最先进技术可能就此与上海失之交臂。

  2011年,市领导再次组织专家团队,赴德国开展又一次深入论证,所有调研报告全部重新论证、多方专家再度聚集评估,一轮轮研讨会得出的结论与之前完全一致:质子技术成熟、重离子技术有极大研发前景,并认为,西门子公司的质子重离子系统设备仍是世界上同类设备中最好之一、具有三项核心尖端技术。上海项目如能具备这三项核心技术,则非常值得引进与探索。申康医院发展中心主任陈建平坦言,“我们排除万难,坚持走到了这一步;如果放弃,下一次占领肿瘤放疗高地的机会,不知再等多少年。”

  2012年1月17日,历经团队坚持不懈努力,工程比合同规定提前7天竣工。来自中国科学院上海应用物理研究所、上海建筑设计研究院等多方专家齐集的“外脑”,共同出谋划策,最终使一项项技术标准都经过了严苛检测。

  竣工当天,不苟言笑的德方技术负责人头一次脱帽致敬,他告诉翻译,“这么短的时间,这么繁重的任务,我们德国人未必做得到,你们中国人却做到了!”

  2012年1月19日,设备安装调试正式开始。当年12月5日14时36分,第一条高能粒子束流引出,束流在薄膜上扫描出了湖蓝色的“沪”字;2013年11月26日,4个治疗室束流质量达到临床级。历时2年6个月,系统设备安装调试提前完成。

  坐在治疗室里,蒋国梁教授紧盯着屏幕,那一条条显示粒子束流的动态图,犹如最优美的画面牢牢吸引着他,感慨与激动溢于言表,“有了它,我们能做很多、很多。”


集聚全球顶尖人才造福患者 上海质子重离子医院建成记



上海市质子重离子医院的医护人员正在调试设备
  49岁的患者多年肝硬化,诱发肝癌。去年6月,作为上海市质子重离子医院(暨复旦大学附属肿瘤医院质子重离子中心)临床试验阶段遴选出的患者,他总共接受4次重离子(碳离子)治疗,放疗后半年时进行疗程评估,结论是:肝癌病灶完全消失,病情得到有效控制。
  截至今年4月,上海市质子重离子医院临床试验的35位患者结束放疗后6个月的随访与观察,结果显示:质子重离子技术放疗肿瘤患者,安全有效!
  来自上海的成功试验,影响全球:德国马堡大学引进同样设备,因资金困难暂停试验,鉴于上海研究团队的紧追猛赶,他们也将于不日重启。


  引来全球最牛放射物理师  有了最先进技术,最顶尖人才从何而来?
  “多米诺骨牌”效应,在招贤纳士时凸显:时任新加坡国立大学医学院副院长、著名放疗专家、美籍上海人陆嘉德教授,对上海的项目筹建团队印象深刻。上海的最佳临床研究平台,加上浓重的故乡情结,吸引陆教授选择回国、参与医院管理筹建,担任常务副院长。他的好友、知名美籍物理师吴晓东教授,得知此事,第一时间告知全球粒子治疗领域权威迈克尔·莫耶教授。
  莫耶教授拥有25年质子研究经验,曾在美国加利福尼亚州洛马琳达大学医疗中心潜心钻研15年,那里,是全球质子治疗病例数量最多之地。得知上海拥有全球最先进设备时,莫耶教授拎着一包换洗衣物,拿着一张机票,只身来到陌生的上海。
  “洛马琳达大学医疗中心在全球第一个使用医学专用同步加速器产生质子射线用于治疗肿瘤。我进中心时,每天有15至20人接受质子治疗;到我离开时,每天已达170人。”莫耶教授说,“上海是全新的开始,这里有一支年轻的、高素养、高智商团队。不过,更吸引我的是他们的工作激情。我相信,我们在一起,能做出一些事。”
  2013年9月,莫耶教授飞抵上海,谈了医院未来愿景,他没有任何犹豫,便与医院签了约,就此成为上海市质子重离子医院的首位外籍雇员。
  莫耶教授的到来,吸引了数位全球一流放射物理师。院长郭小毛教授介绍,目前医院已组建完成具有国际顶尖水准的放射物理师团队,成员分别来自美国、新加坡、德国等。
  怎样尽快将最先进技术应用于广大肿瘤患者?时间紧、任务重,经全国放射临床、放射物理、统计学、检测领域多位专家反复论证,临床试验方案确定。设备制造商德国西门子公司、国家食药总局北京医疗器械检验所(北检所)、以及医院的物理师团队,三方在同界面工作,全力以赴实施调试、检测工作。医院副院长吕力琅副研究员介绍,2014年5月23日,北检所针对上海质子重离子系统设备的注册检验工作全部完成,检测报告和原始记录资料共计7000余页,现场检测资料堆积成高达2.1米的巨本资料,这也是我国医疗器械检测史上迄今最厚、最复杂的一份检测报告。
  万事俱备,只欠东风,临床试验即将启动。医学统计学要求,首批32例临床试验中,每个病例在放疗结束后必须继续观察3个月,如均未出现中度(3级)以上毒副反应,该技术方可正式应用于临床。
  在此之前,我国未曾开展过质子或重离子的临床试验。专家介绍,德国海德堡大学质子重离子中心在首次治疗的118例患者中,3级及以上毒副反应发生率为5%。上海市质子重离子医院首批临床试验共35例病例,想要实现3级毒副反应为零,并不容易。
  团队精心筛选出35例病例。患者中位年龄为69岁,治疗的恶性肿瘤分别为头颈部10例、胸部4例、腹盆腔部21例;同时立下铁规:试验一例、必须成功一例。


  攻克最难技术关卡  临床试验即将启动。启动前,莫耶教授为感受患者治疗体位是否舒适,索性自己趴在治疗床上足足30分钟,然后告诉工作人员,腹部处还应添加一块软垫,患者趴着治疗才会更舒适。蒋国梁教授干脆住在医院里,“我家住在徐家汇,万一晚上患者有情况,赶过来不方便。”
  2014年6月14日,首例临床试验病例启动。71岁的前列腺癌患者,利用重离子射线治疗23次,观察期间,患者未出现毒副反应,顺利达到预期治疗水平。首战告捷,专家团队却压根不敢松一口气。更大的挑战,还在等着他们——肺癌、肝癌、胰腺癌,这些肿瘤会随着呼吸而运动。质子重离子射线必须实现对肿瘤病灶的精准治疗,棘手的技术难点绕不开:呼吸瞬间,肿瘤是否进入了射线照射“窗口”、剂量是否完全覆盖?
  解决上述问题,有先进的“呼吸门控技术”。蒋国梁教授介绍,用呼吸运动压力感受器将信号传递给计算机,计算机输出信号到同步加速器,控制同步加速器开启、关闭射线。呼吸门控技术,有效减少了射线对正常器官的放射体积,对肿瘤的照射更精准。
  可如此先进技术,此前仅在德国海德堡大学应用于1例肝癌患者。新医院能否娴熟掌握“呼吸门控技术”,意味着未来这个技术的应用范围可否实现拓展。
  摸索实践“呼吸门控技术”,成为必须攻克的难点。团队经过反复摸索,进行模拟机定位的四维CT扫描、同时测量肿瘤运动幅度,用胶片来“比拟”肿瘤,放在模型里上下运动,使质子重离子照射,再冲洗胶片,测量剂量分布的均匀性。最终,团队得出设计放疗计划的全部技术参数,同时确定门控“窗口”选择在呼气末;如肿瘤运动<5毫米,剂量分布误差可以接受,不会影响肿瘤治疗,最终制定了标准的工作流程。
  随后的临床试验中,3例肺癌患者成功应用“呼吸门控技术”,实施质子重离子治疗,使得他们的病情改善、肿瘤控制,达到治疗预期效果。蒋国梁教授自豪地说,“国外因种种原因未能实施的技术,经过我们的努力,在上海得到发展。”


  是肿瘤治疗利器而非神器  6个月后,临床试验阶段答卷揭晓:满意成绩,跃然纸上。
  质子重离子治疗安全性得到证实:35例病例共接受843次照射,没有1例因为放疗毒副反应而推迟、中止治疗。放疗及3个月临床试验期间,71.4%的患者发生轻微度(1级)毒副反应,如放射区域皮肤颜色加深、轻微脱发、前列腺癌患者尿急尿频等;放疗结束后6个月时,上述毒副反应绝大多数已消失。
  质子重离子治疗的有效性得到证实:19例前列腺癌患者中,前列腺特异蛋白(PSA)完全控制16例、部分控制3例;其他16例患者中,肿瘤完全消失1例、肿瘤部分缩小2例、肿瘤稳定13例。
  2015年3月17日,国家食药总局批准了我国第一台粒子治疗系统的设备注册许可,明确适用范围为:“提供质子束或碳离子束进行放射治疗,适用于治疗全身实体恶性肿瘤及某些良性疾病。”
  历经十余年艰辛坎坷,质子重离子技术终于成功在上海引入并应用。
  喜悦之际,数位专家反复强调:质子重离子是治疗肿瘤的利器,但绝不是神器。在肿瘤治疗的传统技术,即外科手术、内科化疗、传统放疗以外,质子重离子治疗提供肿瘤患者一种全新、无创的新方法。目前,质子重离子放疗的适应症主要是局限性的肿瘤,包括中枢神经系统肿瘤、头颈部肿瘤、胸腹部肿瘤、盆腔肿瘤、骨肿瘤和软组织肿瘤。
  跻身曾经是少数发达国家占据的粒子治疗研究领域,新医院面临巨大机遇与挑战。医院党委书记吴晓峰表示,未来,这里还将为质子重离子治疗制定更多规范,拓展更多临床适应症,引进、培养更多放射生物专业人才,甚至将质子重离子与空间技术等尖端学科融合,实现科技改变人生的种种可能。


国内首家、全球第三家的上海市质子重离子医院即将正式开业,35名临床试验者进行为期3个月的临床试验。治疗后,医院临床试验团队对他们进行了3个月、6个月的两次随访,证实质子重离子系统设备治疗肿瘤安全、有效。
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52次“定向爆破”杀死癌细胞

治疗完成之后,病人自行下床行走,“整个治疗过程基本上能全程无痛,而真正的照射时间只有两三分钟。一般来说,整个疗程短则一周,长则一个月到一个半月。”


临床试验6个月的随访结果表明,这种系统设备治疗肿瘤患者是安全的,近期疗效与国外同类设备治疗的结果处在同一高水平

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单套设备13亿


不接受社保卡或医保卡就诊
由于质子重离子技术研发成本高、资金投入大,开办一家质子重离子医院,其中仅单套系统设备投资就需要人民币13亿元。目前,该院采用“政府主导、企业投资”机制,实行企业化管理、市场化运作的模式,医院不接受社保卡或医保卡就诊。

每个疗程均价或达27.8万

如何收费是广泛肿瘤患者最为关注的问题,对此,院方透露,按照国际标准测算,每个疗程平均价格为27.8万元,其中不包含床位费用等。但院方同时强调,根据每位患者的检查以及治疗情况不同,费用也不同。一个癌症病人一般不少于三次治疗。


在上海市质子重离子医院一楼的办公区域内,有一条长达35米的红色横幅,这是一封来自35名临床试验者的感谢信。

2014年6月14日至9月28日,这35名临床试验者从全国各地自愿报名的志愿者中被挑选出来,进行为期3个月的临床试验。治疗后,医院临床试验团队对他们进行了3个月、6个月的两次随访,证实质子重离子系统设备治疗肿瘤安全、有效。

http://v.qq.com/page/w/d/7/w0153z8mcd7.html


52次“定向爆破”杀死癌细胞        
     

这35名肿瘤患者中最小的36岁,最大的80岁,75岁以上者就有8例。
     
他们治疗的恶性肿瘤分布为:头颈部10例,包括颅底脊索瘤、鼻腔腺样囊性癌、颅底软骨肉瘤;胸部4例,涵盖原发性肺癌和转移性肺癌;腹盆腔部21例,分别为原发性肝癌、腹膜后软组织肉瘤、前列腺癌。
     
医院临床试验团队通过分析每一名肿瘤患者的病情并制定相应的放射治疗计划,最终22例患者接受了重离子射线治疗、13例患者接受了质子射线治疗。
     
接受重离子照射的病例,每人实际接受治疗次数在4-24次之间;接受质子照射的病例,每人实际接受治疗次数在10-35次之间。
     
2014年6月14日下午3时,首例临床试验正式开始,上海市委书记韩正现场观摩了首例临床试验全过程。前后30分钟时间内,医院技术团队通过高精度患者定位和影像验证系统、离子束流门控系统、笔形扫描技术,将一名71岁的前列腺癌患者的病灶精确定位,并像切面包一样将病灶分割定位成每片约4毫米厚的薄片,碳离子通过同步加速器后准确进入病灶,在每一片薄片上精准爆破。
     
首次放疗对于病灶的左右两侧共进行了52次“立体定向爆破”,通过计算机屏幕可以看到,每片薄片接受扫描放射之后由白变绿,意味着该薄片上的癌细胞已被杀灭,基本破坏其DNA。治疗完成之后,病人自行下床行走,整个治疗过程是无痛的。
     
上海市质子重离子医院放射治疗科主任傅深向澎湃新闻(www.thepaper.cn)记者透露,“整个治疗过程基本上能全程无痛,而真正的照射时间只有两三分钟。一般来说,整个疗程短则一周,长则一个月到一个半月。”
治疗半年后不良反应大多消失        
     
医院在2014年12月下旬完成了35例患者放疗结束后3个月的观察随访,并于2015年4月初对他们再次进行了6个月的随访观察。在临床试验安全性评价方面,35例患者对粒子治疗的耐受性很好,放疗期间患者一般情况良好,体重也没有因为接受放疗而下降。
     
35例患者共计接受了843次照射,没有1例因为放疗的毒副作用而推迟或中止放疗。在放疗以及3个月的临床试验期间,25例发生了与质子重离子放疗相关的不良事件33个,均为1级,即轻微度,如放射区域的皮肤颜色加深和轻微脱发、前列腺癌患者的尿急尿频等。
     
参与整个试验过程的上海市质子重离子医院技术委员会主任蒋国梁表示,在安全性方面,35例患者均未发生3级及以上与放疗确定相关或可能相关的不良反应(不良反应共分5级),且出现的1-2级不良反应如照射部位有皮肤颜色加深和轻微脱发、尿急尿频等,均在随访3月内不同程度缓解;在有效性方面,对照国际上对肿瘤治疗疗效的评价标准,35例患者3个月即期疗效评估为:头颈部肿瘤患者疼痛、眼睑下垂等临床症状较治疗前不同程度缓解或消除;肺癌、肝癌、腹膜后肉瘤患者的肿瘤病灶经影像学评估,肿瘤直径或代谢情况各有不同程度的退缩或改善;前列腺癌患者的前列腺特异性抗原指标(PSA)均较治疗前有不同程度明显下降,疗效评价为生化完全控制。
     
在放疗结束后6个月时,上述不良反应绝大多数都已消失,只有3例患者目前还存在轻微度的不良反应。
     
医院随访观察对肿瘤治疗的有效性也重点进行了评价,35例患者中有15例在放疗前即存在头痛、眼睑下垂、胸闷等肿瘤引起的临床症状,在放疗结束后6个月时,症状完全消失6例,症状改善8例,症状稳定1例,未观察到有新的肿瘤临床症状出现。
     
19例前列腺患者中,前列腺特异蛋白(PSA)完全控制16例,部分控制3例。其他的16例患者中,肿瘤完全消失1例,肿瘤部分缩小2例,肿瘤稳定13例。
     
临床试验6个月的随访结果表明,质子重离子系统设备治疗肿瘤患者是安全的,近期疗效与国外同类设备治疗的结果处在同一高水平。


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