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脑深部电刺激应用及前景

发布时间:2015-05-13作者:器械科
脑深部高频电刺激DBS.jpg


      在过去的20年里,脑深部高频电刺激(DBS)已经发展成为传统的立体定向功能神经外科中常用的毁损手术的替代方法。DBS已经证实是一种有效的方法,由于它具有可逆性和可调性的特点,大大降低了手术的致残率。这种手术方法最开始应用于治疗运动障碍病,常选用的几个靶点位置为丘脑、苍白球和丘脑底核。现在DBS已经拓展到癫痫、肌张力障碍和丛集性疼痛等其他适应症;最近还用于治疗强迫症、抽动秽语综合征和抑郁症等精神障碍性疾病。DBS最近还用于其它疾病的试验治疗中,这些疾病将来可能成为新的适应症。DBS的作用机制很复杂,可能包括细胞放电的抑制,神经递质的耗竭,阻断或兴奋抑制性环路进而功能性阻滞,在刺激部位产生类似毁损的效应等。在动物模型中已经证实高频电刺激丘脑底核可以产生神经保护作用,但在帕金森患者还没有得到验证。科技的发展将会不断提高和改进高频电刺激的效果,并且在将来拓展到新的靶点和新的适应症。

脑深部电刺激

高频脑深部电刺激已经替代了立体定向功能神经外科常用的毁损手术。这是由于高频电刺激可以产生类似于毁损效应的功能性阻滞。这一现象是在1987年为一名特发性震颤患者进行丘脑切开术时发现的:当采用高频电刺激(HFS)探针验证毁损手术靶点时,发现震颤已经停止了。为了避免对特定区域的毁损,如内囊区毁损会导致运动障碍,而丘脑腹后外侧核毁损会导致失传入疼痛综合症,采用HFS(频率高于100hz)可以按照强度依赖的方式产生瞬时的、可逆性的震颤抑制效应,而且只产生很短的后遗效应。

进一步的研究证实,能够诱导这种现象的频率范围在100HZ2500HZ,在这个范围内刺激效果通常是很稳定的,说明高于200HZ的刺激频率没有意义。

DBS目前的适应症

运动障碍病

l、丘脑腹内侧核(Vim

自从第一次被发现后,Vim就一直是以震颤为主要症状疾病的手术靶点, 包括帕金森病的静止性震颤和特发性震颤。实际上,这种方法产生了类似在1960’s广为应用的丘脑切开术的效果。这种刺激的长期效果一直很稳定,有85%的病人完全控制了震颤或者仅在紧张的情况下震颤有轻微反弹。目前该靶点的适应症已经严格的限制于特发性震颤、书写痉挛或以单侧震颤症状为主的老年帕金森患者。非常有趣的是,在特发性震颤的治疗中发现对震颤的治疗效果有随着刺激时间的延长而耐受的趋势,其具体原因还不清楚。这种现象多发生于震颤比较严重和剧烈的患者,他们需要持续的刺激并且大多时间用高电压。当刺激关闭时,震颤的幅度比以前更高,但过一段时间会减小。此外,如果给病人一个刺激假期”,刺激效果会恢复。

为了阻止这种耐受现象的出现,病人必须学会不要试图去完全控制震颤。可以用较低的电压刺激,也可以晚上关闭刺激。这与对药物的药理性耐受很相似,它也是能够通过降低剂量和减少服药次数来阻止耐受的出现。

2、苍白球内侧核 GPi

苍白球靶点是LarsLeksell1950’s治疗帕金森病时引入的,但由于治疗效果不确定而被弃用。在1992年,LaitinenHariz再次证实了GPi是可供选择的治疗有左旋多巴诱导的异动症的有效靶点。与此同时,高频电刺激也应用于这个靶点。虽然它并不是最好的靶点,但是仍需要进行临床试验来确切地证实丘脑底核靶点优于GPi

目前Gpi电刺激已经在临床上得到非常广泛的应用。与Vim电刺激一样,Gpi的刺激效果也是迅速、可逆的,除了对于左旋多巴诱导的异动症有效外,它对于帕金森病的震颤、运动不能和僵直症状也有效。虽然刺激效果对于减少多巴胺类药物的治疗剂量是不够的,然而由于GPI电刺激对异动症和运动波动有效而使病人变得对药物治疗很容易接受。

特别值得一提的是随着持续的苍白球电刺激,病人服用左旋多巴冲击剂量(300mg息宁)后发展为异动症的趋势、幅度以及异动症所导致的残疾随着时间而减少。这好像由于Gpi电刺激诱导的神经重塑而不是刺激对于疾病本身的直接作用,因为相似的机理可以在持续的皮下灌注阿扑吗啡或麦角乙脲治疗病人过程中观察到。

苍白球目前仍然是治疗肌张力障碍较好的靶点。与治疗帕金森病震颤的疗效不同,苍白球刺激治疗肌张力障碍的疗效并不是立即出现,可能需要几天、数周甚至是数月才能完全表现出来。同样,停止刺激也不会使病人症状马上恶化。

3、丘脑底核 STN

1990Bergman DeLong证实,在1甲基-4苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的帕金森病(PD)猴模型中,用神经毒素破坏STN核团能够改善PD症状。在上述工作基础上,牛津大学Tipu AzizPD猴模型的STN核团采用高频电刺激取得了同样的效果,STN靶点电刺激开始应用于治疗人类的晚期帕金森病。

丘脑底核高频电刺激有助于改善帕金森病震颤、运动不能和僵直三主症。临床疗效非常显著,可以使帕金森病UPDRS运动评分平均改善65%,因此可以使多巴能药物的用量减少相似的比例。此外,还可以间接地改善药物治疗引起的异动症。STN高频电刺激可以使异动症平均减少70%

除了帕金森病和特发性震颤是DBS高频电刺激最好的适应症外,前面提到的肌张力障碍也能通过苍白球高频电刺激得到明显改善,虽然起效的时间不同。然而,不仅仅是电刺激,苍白球毁损术治疗肌张力障碍也需要较长的时间才能显效。因此,这种外科手术治疗后症状的逐步改善过程很可能是由于肌张力障碍疾病本身的特点而不是由于治疗方法的差别。

在目前这个阶段可以得出第一个结论:在DBS用于治疗运动障碍病20年后,我们已经证实高频电刺激可以在细胞靶点(VIMGPISTN和在本文中提到的其他靶点)上起功能抑制作用。然而,当电极植入一个纤维靶点或结构时这些作用是不同的,在这些地方不管是用低频率还是高频率电刺激,其作用都是兴奋的。电刺激目前是外科治疗运动障碍病的第一选择,特别是通过其中的关键因素高频率电刺激。

高频电刺激技术在运动障碍领域目前正扩展到其他靶点。

高频刺激的应用拓展

新靶点

如丘脑中央中核束旁核(CM-Pf)、前束放射区和尾侧未定带(cZI)。最近,在动物实验的基础上,牛津大学研究人员将慢性刺激电极植入帕金森病人的中脑脚桥核(PPN),这些病人除了患有经典帕金森病的症状,还存在或后来出现了步态冻结和平衡障碍。尽管对这些症状改善只是初步研究结果,但已经提示我们PPN至少可以成为STN的辅助靶点。重要的一点是这个核必须被激活而不是被抑制,因此只有在低频电刺激时才可以取得临床疗效。

新的适应症

1、癫痫

很多核团已经用于癫痫的治疗,如:丘脑腹中间核(VIM)、CM-Pf、丘脑前核(在Fischer大鼠实验工作的基础上)和海马。

由于实验研究证实脑内有黑质控制皮层兴奋性的环路,在几个癫痫动物模型中已经确认该环路能够影响甚至控制癫痫发作。在1998年,我们试图将这种方法用于一些病人,这些病人不仅药物治疗无效,而且由于癫痫灶为双侧对称的或者位于语言中枢区而不适合外科手术切除。

这种方法的初步结果是令人振奋的,它可以使癫痫发作次数减少40-90%。在这些病例中没有一例达到癫痫外科切除手术治疗中的优秀标准,即完全控制了癫痫发作。但我们必须考虑到这些病人不适合做外科切除手术并且大多数患者的癫痫症状非常严重,虽然不能完全控制癫痫发作,但是对这些别无选择的病人已经获得了明显的改善。目前正在进行一项临床实验,研究一组继发于20号染色体基因异常的癫痫病人,即环状染色体癫痫,对该方法的治疗效果。

基于HFS可以抑制成组神经元的假说,我们已经将电极植入患有下丘脑错构瘤的病人脑中,这些病人都有继发于全身性癫痫的痴笑性癫痫发作。植入电极的EEG记录验证了在这组细胞中有癫痫放电活动,而且HFS可以明显的改善EEG的脑电活动并减少癫痫的临床发作次数。由于副作用的出现,我们不得不停止了这种成功的治疗方法:一个女性病人停经并且体重增加了18kg。这可能是由于电流扩散到下丘脑结构所致。停止刺激后这些副作用消失同时癫痫再次发作。

2、丛集性头痛

根据PET扫描提示严重的血管功能紊乱导致的丛集性头痛,是由下丘脑后部中线核的过度活动引起的,因此DBS电极植入这个靶点。该靶点的慢性高频电刺激可以可逆性的使病人面部血管源性改变和疼痛发作明显减少。我们将电极插入第三脑室(电极接触到第三脑室的底部),通过刺激室管膜下邻近结构包括下丘脑后核得到了同样的结果。

这种治疗方法必须大宗病人实验来提供更加微创的技术,以使那些以减轻疼痛为目的的病人能够接受该手术的风险。

3、强迫症

1999年,Nuttin及同事将HFS电极植入过去毁损手术常用的靶点内囊前肢以治疗强迫症(OCD)。该报道以及其它研究证实,有效的靶点实际上位于内囊前肢下方的伏隔核。三年后,两位具有强迫症状的帕金森病人接受了双侧STN电刺激治疗,正如所期望的那样,不仅减轻了帕金森症状而且也明显减轻了强迫症状。由10家法国临床医院进行的多中心临床实验已经完成了18OCD病人的手术。我们做过五个病人,尽管结果分析还没有完全完成,但最步研究结果提示:

STN电刺激手术是在局麻下操作的,术中可以可逆性地改善症状,因而可以成为有意义的、有效的靶点;

在手术后的开机电刺激时,刺激的作用是急性和可逆的;

在研究的双盲交叉实验阶段,所有病人都能正确地猜测到电刺激的开关状态。

这又引起了关于STN边缘系统环路作用的有趣问题,即在帕金森病电刺激时也可以观察到一些副作用,包括病人情绪的改变而不伴有认知变化。

4、抑郁症

研究发现,严重的慢性抑郁症患者以及抑郁症的急性发作期时,胼胝体膝下边缘系统的皮质CG25区呈过度兴奋状态,因而将电极植入严重抑郁症病人的双侧CG25区。初步的研究结果非常令人满意(六位患者中有有四位症状得到明显改善),因此当前很多西方国家正在进行临床实验以进一步判断疗效。目前仅有一篇文章发表;该研究小组正在进行大量的工作研究它的适应症、手术靶点、涉及的环路和作用机制。尽管这些数据非常令人关注,但考虑抑郁症的疾病类型、起因以及共患病的多样性,我们在讨论上述问题以及做出最终结论前必需等待正在进行的临床试验结果以及更多的文章发表。

精神外科领域的其他适应症目前正在探索之中,如丘脑和苍白球电刺激治疗抽动秽语综合征;下丘脑电刺激治疗攻击行为;伏隔核电刺激治疗药物依赖的初步结果等。

精神外科领域新的手术靶点以及新的临床适应症的快速发展,在伦理的水平如果不能引起关注的话,必然会引发一场争论。我们不能仅仅沉醉于显著的临床结果而忘掉了必需考虑到的伦理学问题。这对于维护我们病人的安全水平以及精确定义强加于我们的社会接受底限是至关重要的。

5、肥胖和厌食

尽管确切的机理还不清楚,下丘脑前部区域是控制摄食行为以及摄入食物的生物学和代谢利用的调控中枢的认识由来以久。

几十年前通过低频电兴奋和电解破坏猫和狗的上述脑内结构得到了大量实验数据。研究使人们认识到下丘脑的腹内侧核(VMH)和下丘脑外侧核(LH)是两种互相拮抗的结果,每一部分在被电刺激兴奋或电解破坏时都会产生截然相反的作用。

当下丘脑的腹内侧核被破坏时会诱导饮食增多和肥胖;这个现象是在颅烟管瘤外科手术后意外发现的,可能是由于该结构和邻近的难以切除的肿瘤粘连而被损伤所致。相反,低频电刺激可以减少禁食动物的摄食量。我们采用可以模拟毁损手术的高频电刺激代替毁损手术已经在大鼠动物实验中再次验证了这一结果。

我们目前正利用猴做相似的试验,将电极植入VMH或植入脑室内电极。成功的实验结果促使我们在临床研究中用于治疗病理性肥胖的病人。我们可以想到应用相反的刺激参数,该方法可以用来治疗严重的厌食症。目前还没有这方面的临床研究,最重要的原因是在这种适应症有一个特殊的伦理问题:抑郁症、强迫症或肥胖病人他们深刻的体会到自己的身体状况并且要求治疗也同意手术治疗,相反,厌食症病人认为自己的行为是正确的,多数的情况下他们不要求治疗,甚至拒绝治疗。由于这些病人无法提供涉及伦理问题的知情同意书,病人不能得到潜在的有效治疗方式,可能使病人进入极度营养不良状态,进而危及生命。

DBS伦理是目前多学科关注的重要领域

DBS的可逆性和适应性是这种手术方法成功的主要原因。DBS的另一个优点是致残率低,例如,可以同期进行完全对称的双侧手术,而双侧同期射频毁损手术几乎是不可接受或者至少是危险的。DBS这些积极的因素允许我们大胆创新去寻找新的和更深的脑内靶点,如STNPPN以及尝试新的适应症。

取得初步的临床研究结果后,申请DBS疗法合法的用于新的适应症还需要随机、双盲的临床实验。DBS可以根据设计的研究方案打开或关闭电刺激,这样方式可以更好的对比临床效果,而其他疗法不具备这一特点。与不可逆的手术(如采用毁损手术,移植手术或转基因细胞植入)相比,以刺激为主要治疗方式的DBS疗法可以很方便的进行双盲评估,而不可逆手术的假性对照手术本身就存在伦理问题的争议。

在法国的精神外科已经被禁止了大约30年。基于上述原因,国家伦理委员会已经积极推荐精神疾病的外科治疗。即使这样,精神外科合理的界限很难定义,这一风险也是不容忽视的。例如,最近发现破坏岛叶可以阻断香烟成瘾,提示在右岛叶植入慢性刺激电极(这是可行的,因为探察癫痫病灶时经常在这个部位植入脑深部EEG电极)能够治疗吸烟成瘾。这是不合理的治疗方法吗?反而言之,对于存在可能导致病人死亡的成瘾行为的病人,不去告知该患者目前有可以治愈该危险行为的治疗方法是合乎伦理的吗?

目前阶段我们可以做出第二个结论:在过去5年(2002-2007)的临床经验已经证明高频电刺激是一把灵活的手术刀,它能够应用于各种各样可以作为潜在靶点的部位,并且能够为探针去评估该疗法在基于理性思维的新适应症的效果。

DBS的应用前景

DBS疗法在将来的应用还有很多方、很多需求和很多希望:

1DBS的作用机理是什么?

2STN核团高频刺激有神经保护作用吗?

3、我们需要新的刺激参数设置;

4、我们需要新的硬件设施;

高频电刺激的机理是什么?

高频电刺激不可能是单一的作用机理,更可能是各种作用机理的协同或权衡效应。然而,占主导地位的理念认为这种机理必须解释为或考虑到频率依赖性,并且这种机理的结果可以比做毁损的结果。

这些中间机理可能是抑制细胞放电,兴奋细胞和纤维,可能通过逆行性激活其他神经结构,进而抑制了最初刺激的靶点。这可能是通过堵塞效应,迷惑神经信息并使信息不能传递,特别是传递的信息异常并导致症状的出现时。这也可能是作用在突触水平通过神经递质的耗竭来达到功能性抑制。

在过去的10年中,很多研究团队已经得出了大量的实验结果,这些结果并非适合一致,这种现象所涉及的看法目前尚未一致。有两方面的观点特别令人关注并且可简洁的概括为:阻塞效应和突触递质耗竭。阻塞效应的目的在于产生一种不能传递任何语义意义的信息,进而使神经网络不能产生动作电位,无法传递其他信息。如果将要传递的信息是不正常的并可能产生临床症状,这个阻塞效应就是有效的。

阻塞的概念因而能够解释为什么高频电刺激能够产生与神经网络毁损相一致的结果。因此,阻塞效应可以解释高频电刺激既可以模仿毁损效应,又可以诱发受刺激神经成分的兴奋。将目前在理论水平上非常有效的概念在实验中模拟是很困难的。这也导致大家一致认同信息毁损的概念。

在突触水平的神经递质耗竭也是一个中间作用机制,它能够通过兴奋神经成分产生功能性抑制,在高频作用下也是如此。

如前所述,关于神经纤维也就是轴突,不管在任何频率下都是兴奋的观点目前没有任何争议。因此,无论在神经元细胞体发生了什么,即使该细胞体是被抑制的,电流会传播到该细胞体的轴突并激活轴突,进而使其产生动作电位并离心性地传递到周围部位发挥效应,这种作用和神经元的细胞体本身被激活所产生的作用是一样的。在这种情形下,我们所期待的是电刺激产生一个正常(或者增强)的神经元功能,而不是产生反常的功能性抑制。

目前还很难精确的解释在细胞体水平发生了什么,因为细胞体电活动的记录严重地受到了电刺激的干扰。该方面的研究开发出有效、可信的抗干扰系统,现在一些团队正在做这方面的工作。

由于微透析技术的空间分辨率低,不能提供解决这个问题的可靠数据,我们可以通过培养的细胞来研究神经递质的传递(如可以产生多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素的PC12细胞,或可以产生催乳素的GH3催乳素细胞株)。在这两种细胞中,高频刺激可以显著地抑制细胞的分泌。特别是在GH3细胞株中,高频电刺激产生的分泌抑制作用与通过增加多巴胺激动剂、阿普吗啡、催乳素抑制因子(这是催乳素瘤可以通过服用多巴胺激动剂溴隐亭治疗的原因)所产生的作用一致。

这些数据提示当一个神经核团被慢性电极高频电刺激时,无论在神经元细胞体的水平发生了什么,该神经元的轴突是被激活的进而产生动作电位并传播到突触。然而当动作电位到达突触时,引发突触囊泡的释放,而囊泡此时已经是空的。这已经在其他情况下证实,此时神经元的放电是无效的。目前待发表的相似的研究也证实,高频电刺激在基因表达和蛋白释放水平是抑制作用。

STN高频电刺激有神经保护作用吗?

这个假说基于如下事实:帕金森病人和动物模型的STN核团处于过度兴奋状态,其释放过量的神经毒性物质谷氨酸投射到黑质致密部的多巴胺能神经元,进而参与了该部位的多巴胺能神经元退行性变的恶性循环。

用多巴胺能神经元的毒素——6-羟基多巴制备的大鼠PD模型所得的实验数据支持这个假说,STN毁损可以保护同侧的黑质多巴胺能神经元。PD大鼠STN核团的高频电刺激也观察到相同的结果。通过注射MPTP制备的PD猴模型也发现了同样的现象, STN核团的毁损或电刺激可以保护同侧黑质致密部多巴胺神经元。也有少量文献报道在PD患者身上观察到同样的作用。然而一项针对STN电刺激的晚期帕金森病人的PET研究并不支持这个假说。这可能是由于这些病人已经处于疾病的严重晚期,其黑质多巴胺能细胞已经无法接受保护。

一些病人在长期接受DBS治疗后,药物关-电刺激关期的UPDRS运动评分较术前改善(Benabid AL,尚未发表)。非常明确的是采取临床实验,尤其是包括PD早期病人的临床实验可以提供这个问题明确的答案。这一问题的解决有助于决定是否应该在PD的足够早期做手术来延缓疾病的进展,或是否应该在他们已经无法从药物治疗中得到功能改善时就手术治疗。

我们需要新的刺激方式

我们非常幸运的是目前应用的高频方波持续电刺激是一种非常有效地治疗方法。逻辑上其他的刺激方式可能更有效,比如改变波形,方波可以被正弦波等脉冲取代。通过以下改变持续刺激可以变得更有效:

1、随机释放的可变频率,但平均刺激频率仍在或高于100HZ

2、更为灵活的刺激序列,如阶段脉冲调整;

3、调整在帕金森病人中过多的β节奏;

4、根据监测到的脑深部电活动或周围肌肉活动,通过反馈环路驱动电刺激。

我们需要新的硬件设备

一个现实的需求就是缩小目前应用的植入设备使它更容易植入皮下,从而减少对皮肤的磨损以及进一步导致的感染。还有一个需求就是采用可充电电池,这样可以减少治疗的花费以及避免再次手术更换刺激器。我们需要设计新的电极来更好的刺激靶点。

基于DBS使用发展的逻辑外推法,为我们开启了大脑计算机界面的新领域,可以去减少退行性神经系统疾病的症状或抑制癫痫和丛集性疼痛等疾病的症状产生过程,或干扰神经精神疾病的行为。代偿脑瘫的功能缺陷或车祸后颈髓损伤导致的功能障碍,改善大脑功能的功能健全而运动功能丧失,这些很显然是功能神经外科的新领域。

在过去的两年里,已经在这个领域取得巨大的成就,数量惊人的团队以各种方式进入这个领域。这和飞机设计研发的早期阶段相似,各种不同形状的机翼略图或动力设计已经生产和使用验证后,最终汇集成几乎统一的模式,这也是为什么我们目前在机场看到的所有飞机几乎都一样。

目前,捕捉大脑电活动并且去分析它以提取有效数据的方法存在很大的差异,所提取的数据能使我们探索各种自由程度的影响因子,从计算机光标的简单移动到完整外骨骼的运动。毫无疑问,在将来的几年我们会看到该领域的不断进展并最终开发出最有操作性和最有效的系统。有效性到复杂性比例的理念将会主导这个领域。

高频电刺激教会我们新的观念

我们现在知道,应用于靶点的DBS会干扰涉及该靶点的很多功能或影响通过该靶点很多神经通路。这也解释了为什么STN电刺激可以治疗震颤(刺激VIMCM-pfGPI也可以改善),运动迟缓和僵直(刺激GPI也可改善),还有OCD(伏隔核电刺激也可以)或癫痫(刺激丘脑前核、丘脑、海马也可以改善)。

相反的,一个症状(或综合征)如震颤,可以被很多靶点(如VIMCM-pfSTNGPI)的刺激而影响,因此这些靶点都可能涉及了这一功能或这些症状的产生。

目前观察到的对各种结构高频电刺激所产生的作用,已经提示这些神经结构可能通过重设模式而被控制,例如,内囊前肢或伏隔核的刺激能诱发偏侧行为如半侧面部微笑,该行为显然与对侧肌肉收缩不同。这也提示一些复杂的行为,如面部表情,可能是由于首先启动了某些固有行为的一部分而引起的。(例如两个半笑可以产生笑,这实际上是控制这一行为的脑内结构的释放,该结构的被上一级脑内结构的抑制已经被解除)。

我们能用高频电刺激做什么?

现在我们知道我们正在处理神经网络而不是独立的一个中心,他们中每一个中心都可能有一种功能;我们知道我们还不能重新创造丢失的皮层功能,如弥补丢失的运动、感觉、视觉;我们知道我们只能干扰异常功能并且重设已知失调的神经反馈环路。

当我们在应付无效系统时,外科手术是可行的。进化导致了掺杂性和复杂性。复杂性增加了导致功能失调的危险。抑制掺杂性( 例如基底节内的某些神经结构同时被抑制)仍然可以维持基本功能,抑制这些成分所导致的某些功能缺陷只有在进行特殊测试或从事某些特别精确的活动时才被发现。

在过去的20年里,脑深部高频电刺激(DBS)已经发展成为传统的立体定向功能神经外科中常用的毁损手术的替代方法。DBS已经证实是一种有效的方法,由于它具有可逆性和可调性的特点,大大降低了手术的致残率。这种手术方法最开始应用于治疗运动障碍病,常选用的几个靶点位置为丘脑、苍白球和丘脑底核。现在DBS已经拓展到癫痫、肌张力障碍和丛集性疼痛等其他适应症;最近还用于治疗强迫症、抽动秽语综合征和抑郁症等精神障碍性疾病。DBS最近还用于其它疾病的试验治疗中,这些疾病将来可能成为新的适应症。DBS的作用机制很复杂,可能包括细胞放电的抑制,神经递质的耗竭,阻断或兴奋抑制性环路进而功能性阻滞,在刺激部位产生类似毁损的效应等。在动物模型中已经证实高频电刺激丘脑底核可以产生神经保护作用,但在帕金森患者还没有得到验证。科技的发展将会不断提高和改进高频电刺激的效果,并且在将来拓展到新的靶点和新的适应症。

脑深部电刺激

高频脑深部电刺激已经替代了立体定向功能神经外科常用的毁损手术。这是由于高频电刺激可以产生类似于毁损效应的功能性阻滞。这一现象是在1987年为一名特发性震颤患者进行丘脑切开术时发现的:当采用高频电刺激(HFS)探针验证毁损手术靶点时,发现震颤已经停止了。为了避免对特定区域的毁损,如内囊区毁损会导致运动障碍,而丘脑腹后外侧核毁损会导致失传入疼痛综合症,采用HFS(频率高于100hz)可以按照强度依赖的方式产生瞬时的、可逆性的震颤抑制效应,而且只产生很短的后遗效应。

进一步的研究证实,能够诱导这种现象的频率范围在100HZ2500HZ,在这个范围内刺激效果通常是很稳定的,说明高于200HZ的刺激频率没有意义。

DBS目前的适应症

运动障碍病

l、丘脑腹内侧核(Vim

自从第一次被发现后,Vim就一直是以震颤为主要症状疾病的手术靶点, 包括帕金森病的静止性震颤和特发性震颤。实际上,这种方法产生了类似在1960’s广为应用的丘脑切开术的效果。这种刺激的长期效果一直很稳定,有85%的病人完全控制了震颤或者仅在紧张的情况下震颤有轻微反弹。目前该靶点的适应症已经严格的限制于特发性震颤、书写痉挛或以单侧震颤症状为主的老年帕金森患者。非常有趣的是,在特发性震颤的治疗中发现对震颤的治疗效果有随着刺激时间的延长而耐受的趋势,其具体原因还不清楚。这种现象多发生于震颤比较严重和剧烈的患者,他们需要持续的刺激并且大多时间用高电压。当刺激关闭时,震颤的幅度比以前更高,但过一段时间会减小。此外,如果给病人一个刺激假期”,刺激效果会恢复。

为了阻止这种耐受现象的出现,病人必须学会不要试图去完全控制震颤。可以用较低的电压刺激,也可以晚上关闭刺激。这与对药物的药理性耐受很相似,它也是能够通过降低剂量和减少服药次数来阻止耐受的出现。

2、苍白球内侧核 GPi

苍白球靶点是LarsLeksell1950’s治疗帕金森病时引入的,但由于治疗效果不确定而被弃用。在1992年,LaitinenHariz再次证实了GPi是可供选择的治疗有左旋多巴诱导的异动症的有效靶点。与此同时,高频电刺激也应用于这个靶点。虽然它并不是最好的靶点,但是仍需要进行临床试验来确切地证实丘脑底核靶点优于GPi

目前Gpi电刺激已经在临床上得到非常广泛的应用。与Vim电刺激一样,Gpi的刺激效果也是迅速、可逆的,除了对于左旋多巴诱导的异动症有效外,它对于帕金森病的震颤、运动不能和僵直症状也有效。虽然刺激效果对于减少多巴胺类药物的治疗剂量是不够的,然而由于GPI电刺激对异动症和运动波动有效而使病人变得对药物治疗很容易接受。

特别值得一提的是随着持续的苍白球电刺激,病人服用左旋多巴冲击剂量(300mg息宁)后发展为异动症的趋势、幅度以及异动症所导致的残疾随着时间而减少。这好像由于Gpi电刺激诱导的神经重塑而不是刺激对于疾病本身的直接作用,因为相似的机理可以在持续的皮下灌注阿扑吗啡或麦角乙脲治疗病人过程中观察到。

苍白球目前仍然是治疗肌张力障碍较好的靶点。与治疗帕金森病震颤的疗效不同,苍白球刺激治疗肌张力障碍的疗效并不是立即出现,可能需要几天、数周甚至是数月才能完全表现出来。同样,停止刺激也不会使病人症状马上恶化。

3、丘脑底核 STN

1990Bergman DeLong证实,在1甲基-4苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的帕金森病(PD)猴模型中,用神经毒素破坏STN核团能够改善PD症状。在上述工作基础上,牛津大学Tipu AzizPD猴模型的STN核团采用高频电刺激取得了同样的效果,STN靶点电刺激开始应用于治疗人类的晚期帕金森病。

丘脑底核高频电刺激有助于改善帕金森病震颤、运动不能和僵直三主症。临床疗效非常显著,可以使帕金森病UPDRS运动评分平均改善65%,因此可以使多巴能药物的用量减少相似的比例。此外,还可以间接地改善药物治疗引起的异动症。STN高频电刺激可以使异动症平均减少70%

除了帕金森病和特发性震颤是DBS高频电刺激最好的适应症外,前面提到的肌张力障碍也能通过苍白球高频电刺激得到明显改善,虽然起效的时间不同。然而,不仅仅是电刺激,苍白球毁损术治疗肌张力障碍也需要较长的时间才能显效。因此,这种外科手术治疗后症状的逐步改善过程很可能是由于肌张力障碍疾病本身的特点而不是由于治疗方法的差别。

在目前这个阶段可以得出第一个结论:在DBS用于治疗运动障碍病20年后,我们已经证实高频电刺激可以在细胞靶点(VIMGPISTN和在本文中提到的其他靶点)上起功能抑制作用。然而,当电极植入一个纤维靶点或结构时这些作用是不同的,在这些地方不管是用低频率还是高频率电刺激,其作用都是兴奋的。电刺激目前是外科治疗运动障碍病的第一选择,特别是通过其中的关键因素高频率电刺激。

高频电刺激技术在运动障碍领域目前正扩展到其他靶点。

高频刺激的应用拓展

新靶点

如丘脑中央中核束旁核(CM-Pf)、前束放射区和尾侧未定带(cZI)。最近,在动物实验的基础上,牛津大学研究人员将慢性刺激电极植入帕金森病人的中脑脚桥核(PPN),这些病人除了患有经典帕金森病的症状,还存在或后来出现了步态冻结和平衡障碍。尽管对这些症状改善只是初步研究结果,但已经提示我们PPN至少可以成为STN的辅助靶点。重要的一点是这个核必须被激活而不是被抑制,因此只有在低频电刺激时才可以取得临床疗效。

新的适应症

1、癫痫

很多核团已经用于癫痫的治疗,如:丘脑腹中间核(VIM)、CM-Pf、丘脑前核(在Fischer大鼠实验工作的基础上)和海马。

由于实验研究证实脑内有黑质控制皮层兴奋性的环路,在几个癫痫动物模型中已经确认该环路能够影响甚至控制癫痫发作。在1998年,我们试图将这种方法用于一些病人,这些病人不仅药物治疗无效,而且由于癫痫灶为双侧对称的或者位于语言中枢区而不适合外科手术切除。

这种方法的初步结果是令人振奋的,它可以使癫痫发作次数减少40-90%。在这些病例中没有一例达到癫痫外科切除手术治疗中的优秀标准,即完全控制了癫痫发作。但我们必须考虑到这些病人不适合做外科切除手术并且大多数患者的癫痫症状非常严重,虽然不能完全控制癫痫发作,但是对这些别无选择的病人已经获得了明显的改善。目前正在进行一项临床实验,研究一组继发于20号染色体基因异常的癫痫病人,即环状染色体癫痫,对该方法的治疗效果。

基于HFS可以抑制成组神经元的假说,我们已经将电极植入患有下丘脑错构瘤的病人脑中,这些病人都有继发于全身性癫痫的痴笑性癫痫发作。植入电极的EEG记录验证了在这组细胞中有癫痫放电活动,而且HFS可以明显的改善EEG的脑电活动并减少癫痫的临床发作次数。由于副作用的出现,我们不得不停止了这种成功的治疗方法:一个女性病人停经并且体重增加了18kg。这可能是由于电流扩散到下丘脑结构所致。停止刺激后这些副作用消失同时癫痫再次发作。

2、丛集性头痛

根据PET扫描提示严重的血管功能紊乱导致的丛集性头痛,是由下丘脑后部中线核的过度活动引起的,因此DBS电极植入这个靶点。该靶点的慢性高频电刺激可以可逆性的使病人面部血管源性改变和疼痛发作明显减少。我们将电极插入第三脑室(电极接触到第三脑室的底部),通过刺激室管膜下邻近结构包括下丘脑后核得到了同样的结果。

这种治疗方法必须大宗病人实验来提供更加微创的技术,以使那些以减轻疼痛为目的的病人能够接受该手术的风险。

3、强迫症

1999年,Nuttin及同事将HFS电极植入过去毁损手术常用的靶点内囊前肢以治疗强迫症(OCD)。该报道以及其它研究证实,有效的靶点实际上位于内囊前肢下方的伏隔核。三年后,两位具有强迫症状的帕金森病人接受了双侧STN电刺激治疗,正如所期望的那样,不仅减轻了帕金森症状而且也明显减轻了强迫症状。由10家法国临床医院进行的多中心临床实验已经完成了18OCD病人的手术。我们做过五个病人,尽管结果分析还没有完全完成,但最步研究结果提示:

STN电刺激手术是在局麻下操作的,术中可以可逆性地改善症状,因而可以成为有意义的、有效的靶点;

在手术后的开机电刺激时,刺激的作用是急性和可逆的;

在研究的双盲交叉实验阶段,所有病人都能正确地猜测到电刺激的开关状态。

这又引起了关于STN边缘系统环路作用的有趣问题,即在帕金森病电刺激时也可以观察到一些副作用,包括病人情绪的改变而不伴有认知变化。

4、抑郁症

研究发现,严重的慢性抑郁症患者以及抑郁症的急性发作期时,胼胝体膝下边缘系统的皮质CG25区呈过度兴奋状态,因而将电极植入严重抑郁症病人的双侧CG25区。初步的研究结果非常令人满意(六位患者中有有四位症状得到明显改善),因此当前很多西方国家正在进行临床实验以进一步判断疗效。目前仅有一篇文章发表;该研究小组正在进行大量的工作研究它的适应症、手术靶点、涉及的环路和作用机制。尽管这些数据非常令人关注,但考虑抑郁症的疾病类型、起因以及共患病的多样性,我们在讨论上述问题以及做出最终结论前必需等待正在进行的临床试验结果以及更多的文章发表。

精神外科领域的其他适应症目前正在探索之中,如丘脑和苍白球电刺激治疗抽动秽语综合征;下丘脑电刺激治疗攻击行为;伏隔核电刺激治疗药物依赖的初步结果等。

精神外科领域新的手术靶点以及新的临床适应症的快速发展,在伦理的水平如果不能引起关注的话,必然会引发一场争论。我们不能仅仅沉醉于显著的临床结果而忘掉了必需考虑到的伦理学问题。这对于维护我们病人的安全水平以及精确定义强加于我们的社会接受底限是至关重要的。

5、肥胖和厌食

尽管确切的机理还不清楚,下丘脑前部区域是控制摄食行为以及摄入食物的生物学和代谢利用的调控中枢的认识由来以久。

几十年前通过低频电兴奋和电解破坏猫和狗的上述脑内结构得到了大量实验数据。研究使人们认识到下丘脑的腹内侧核(VMH)和下丘脑外侧核(LH)是两种互相拮抗的结果,每一部分在被电刺激兴奋或电解破坏时都会产生截然相反的作用。

当下丘脑的腹内侧核被破坏时会诱导饮食增多和肥胖;这个现象是在颅烟管瘤外科手术后意外发现的,可能是由于该结构和邻近的难以切除的肿瘤粘连而被损伤所致。相反,低频电刺激可以减少禁食动物的摄食量。我们采用可以模拟毁损手术的高频电刺激代替毁损手术已经在大鼠动物实验中再次验证了这一结果。

我们目前正利用猴做相似的试验,将电极植入VMH或植入脑室内电极。成功的实验结果促使我们在临床研究中用于治疗病理性肥胖的病人。我们可以想到应用相反的刺激参数,该方法可以用来治疗严重的厌食症。目前还没有这方面的临床研究,最重要的原因是在这种适应症有一个特殊的伦理问题:抑郁症、强迫症或肥胖病人他们深刻的体会到自己的身体状况并且要求治疗也同意手术治疗,相反,厌食症病人认为自己的行为是正确的,多数的情况下他们不要求治疗,甚至拒绝治疗。由于这些病人无法提供涉及伦理问题的知情同意书,病人不能得到潜在的有效治疗方式,可能使病人进入极度营养不良状态,进而危及生命。

DBS伦理是目前多学科关注的重要领域

DBS的可逆性和适应性是这种手术方法成功的主要原因。DBS的另一个优点是致残率低,例如,可以同期进行完全对称的双侧手术,而双侧同期射频毁损手术几乎是不可接受或者至少是危险的。DBS这些积极的因素允许我们大胆创新去寻找新的和更深的脑内靶点,如STNPPN以及尝试新的适应症。

取得初步的临床研究结果后,申请DBS疗法合法的用于新的适应症还需要随机、双盲的临床实验。DBS可以根据设计的研究方案打开或关闭电刺激,这样方式可以更好的对比临床效果,而其他疗法不具备这一特点。与不可逆的手术(如采用毁损手术,移植手术或转基因细胞植入)相比,以刺激为主要治疗方式的DBS疗法可以很方便的进行双盲评估,而不可逆手术的假性对照手术本身就存在伦理问题的争议。

在法国的精神外科已经被禁止了大约30年。基于上述原因,国家伦理委员会已经积极推荐精神疾病的外科治疗。即使这样,精神外科合理的界限很难定义,这一风险也是不容忽视的。例如,最近发现破坏岛叶可以阻断香烟成瘾,提示在右岛叶植入慢性刺激电极(这是可行的,因为探察癫痫病灶时经常在这个部位植入脑深部EEG电极)能够治疗吸烟成瘾。这是不合理的治疗方法吗?反而言之,对于存在可能导致病人死亡的成瘾行为的病人,不去告知该患者目前有可以治愈该危险行为的治疗方法是合乎伦理的吗?

目前阶段我们可以做出第二个结论:在过去5年(2002-2007)的临床经验已经证明高频电刺激是一把灵活的手术刀,它能够应用于各种各样可以作为潜在靶点的部位,并且能够为探针去评估该疗法在基于理性思维的新适应症的效果。

DBS的应用前景

DBS疗法在将来的应用还有很多方、很多需求和很多希望:

1DBS的作用机理是什么?

2STN核团高频刺激有神经保护作用吗?

3、我们需要新的刺激参数设置;

4、我们需要新的硬件设施;

高频电刺激的机理是什么?

高频电刺激不可能是单一的作用机理,更可能是各种作用机理的协同或权衡效应。然而,占主导地位的理念认为这种机理必须解释为或考虑到频率依赖性,并且这种机理的结果可以比做毁损的结果。

这些中间机理可能是抑制细胞放电,兴奋细胞和纤维,可能通过逆行性激活其他神经结构,进而抑制了最初刺激的靶点。这可能是通过堵塞效应,迷惑神经信息并使信息不能传递,特别是传递的信息异常并导致症状的出现时。这也可能是作用在突触水平通过神经递质的耗竭来达到功能性抑制。

在过去的10年中,很多研究团队已经得出了大量的实验结果,这些结果并非适合一致,这种现象所涉及的看法目前尚未一致。有两方面的观点特别令人关注并且可简洁的概括为:阻塞效应和突触递质耗竭。阻塞效应的目的在于产生一种不能传递任何语义意义的信息,进而使神经网络不能产生动作电位,无法传递其他信息。如果将要传递的信息是不正常的并可能产生临床症状,这个阻塞效应就是有效的。

阻塞的概念因而能够解释为什么高频电刺激能够产生与神经网络毁损相一致的结果。因此,阻塞效应可以解释高频电刺激既可以模仿毁损效应,又可以诱发受刺激神经成分的兴奋。将目前在理论水平上非常有效的概念在实验中模拟是很困难的。这也导致大家一致认同信息毁损的概念。

在突触水平的神经递质耗竭也是一个中间作用机制,它能够通过兴奋神经成分产生功能性抑制,在高频作用下也是如此。

如前所述,关于神经纤维也就是轴突,不管在任何频率下都是兴奋的观点目前没有任何争议。因此,无论在神经元细胞体发生了什么,即使该细胞体是被抑制的,电流会传播到该细胞体的轴突并激活轴突,进而使其产生动作电位并离心性地传递到周围部位发挥效应,这种作用和神经元的细胞体本身被激活所产生的作用是一样的。在这种情形下,我们所期待的是电刺激产生一个正常(或者增强)的神经元功能,而不是产生反常的功能性抑制。

目前还很难精确的解释在细胞体水平发生了什么,因为细胞体电活动的记录严重地受到了电刺激的干扰。该方面的研究开发出有效、可信的抗干扰系统,现在一些团队正在做这方面的工作。

由于微透析技术的空间分辨率低,不能提供解决这个问题的可靠数据,我们可以通过培养的细胞来研究神经递质的传递(如可以产生多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素的PC12细胞,或可以产生催乳素的GH3催乳素细胞株)。在这两种细胞中,高频刺激可以显著地抑制细胞的分泌。特别是在GH3细胞株中,高频电刺激产生的分泌抑制作用与通过增加多巴胺激动剂、阿普吗啡、催乳素抑制因子(这是催乳素瘤可以通过服用多巴胺激动剂溴隐亭治疗的原因)所产生的作用一致。

这些数据提示当一个神经核团被慢性电极高频电刺激时,无论在神经元细胞体的水平发生了什么,该神经元的轴突是被激活的进而产生动作电位并传播到突触。然而当动作电位到达突触时,引发突触囊泡的释放,而囊泡此时已经是空的。这已经在其他情况下证实,此时神经元的放电是无效的。目前待发表的相似的研究也证实,高频电刺激在基因表达和蛋白释放水平是抑制作用。

STN高频电刺激有神经保护作用吗?

这个假说基于如下事实:帕金森病人和动物模型的STN核团处于过度兴奋状态,其释放过量的神经毒性物质谷氨酸投射到黑质致密部的多巴胺能神经元,进而参与了该部位的多巴胺能神经元退行性变的恶性循环。

用多巴胺能神经元的毒素——6-羟基多巴制备的大鼠PD模型所得的实验数据支持这个假说,STN毁损可以保护同侧的黑质多巴胺能神经元。PD大鼠STN核团的高频电刺激也观察到相同的结果。通过注射MPTP制备的PD猴模型也发现了同样的现象, STN核团的毁损或电刺激可以保护同侧黑质致密部多巴胺神经元。也有少量文献报道在PD患者身上观察到同样的作用。然而一项针对STN电刺激的晚期帕金森病人的PET研究并不支持这个假说。这可能是由于这些病人已经处于疾病的严重晚期,其黑质多巴胺能细胞已经无法接受保护。

一些病人在长期接受DBS治疗后,药物关-电刺激关期的UPDRS运动评分较术前改善(Benabid AL,尚未发表)。非常明确的是采取临床实验,尤其是包括PD早期病人的临床实验可以提供这个问题明确的答案。这一问题的解决有助于决定是否应该在PD的足够早期做手术来延缓疾病的进展,或是否应该在他们已经无法从药物治疗中得到功能改善时就手术治疗。

我们需要新的刺激方式

我们非常幸运的是目前应用的高频方波持续电刺激是一种非常有效地治疗方法。逻辑上其他的刺激方式可能更有效,比如改变波形,方波可以被正弦波、上下波动或双相脉冲取代。通过以下改变持续刺激可以变得更有效:

1、随机释放的可变频率,但平均刺激频率仍在或高于100HZ

2、更为灵活的刺激序列,如阶段脉冲调整;

3、调整在帕金森病人中过多的β节奏;

4、根据监测到的脑深部电活动或周围肌肉活动,通过反馈环路驱动电刺激。

我们需要新的硬件设备

一个现实的需求就是缩小目前应用的植入设备使它更容易植入皮下,从而减少对皮肤的磨损以及进一步导致的感染。还有一个需求就是采用可充电电池,这样可以减少治疗的花费以及避免再次手术更换刺激器。我们需要设计新的电极来更好的刺激靶点。

这就引出了三维刺激的概念,我们目前正在试验:在双侧STN核团内各植入五根慢性刺激电极,在头皮下植入可程控的多路调制器并分别与刺激电极和当前应用的神经刺激器相连,通过多路调制器的转换开关可以对每侧刺激电极的20个触点进行不同组合的刺激。

一旦这种三维刺激的概念被证实而且是有效的,我们就可以采用纳米技术制造微型的刺激器系统,该系统植入可以完全到如颅骨钻孔大小的非常有限的空间内。

基于DBS使用发展的逻辑外推法,为我们开启了大脑计算机界面的新领域,可以去减少退行性神经系统疾病的症状或抑制癫痫和丛集性疼痛等疾病的症状产生过程,或干扰神经精神疾病的行为。代偿脑瘫的功能缺陷或车祸后颈髓损伤导致的功能障碍,改善大脑功能的功能健全而运动功能丧失,这些很显然是功能神经外科的新领域。

在过去的两年里,已经在这个领域取得巨大的成就,数量惊人的团队以各种方式进入这个领域。这和飞机设计研发的早期阶段相似,各种不同形状的机翼略图或动力设计已经生产和使用验证后,最终汇集成几乎统一的模式,这也是为什么我们目前在机场看到的所有飞机几乎都一样。

目前,捕捉大脑电活动并且去分析它以提取有效数据的方法存在很大的差异,所提取的数据能使我们探索各种自由程度的影响因子,从计算机光标的简单移动到完整外骨骼的运动。毫无疑问,在将来的几年我们会看到该领域的不断进展并最终开发出最有操作性和最有效的系统。有效性到复杂性比例的理念将会主导这个领域。

高频电刺激教会我们新的观念

我们现在知道,应用于靶点的DBS会干扰涉及该靶点的很多功能或影响通过该靶点很多神经通路。这也解释了为什么STN电刺激可以治疗震颤(刺激VIMCM-pfGPI也可以改善),运动迟缓和僵直(刺激GPI也可改善),还有OCD(伏隔核电刺激也可以)或癫痫(刺激丘脑前核、丘脑、海马也可以改善)。

相反的,一个症状(或综合征)如震颤,可以被很多靶点(如VIMCM-pfSTNGPI)的刺激而影响,因此这些靶点都可能涉及了这一功能或这些症状的产生。

目前观察到的对各种结构高频电刺激所产生的作用,已经提示这些神经结构可能通过重设模式而被控制,例如,内囊前肢或伏隔核的刺激能诱发偏侧行为如半侧面部微笑,该行为显然与对侧肌肉收缩不同。这也提示一些复杂的行为,如面部表情,可能是由于首先启动了某些固有行为的一部分而引起的。(例如两个半笑可以产生笑,这实际上是控制这一行为的脑内结构的释放,该结构的被上一级脑内结构的抑制已经被解除)。

我们能用高频电刺激做什么?

现在我们知道我们正在处理神经网络而不是独立的一个中心,他们中每一个中心都可能有一种功能;我们知道我们还不能重新创造丢失的皮层功能,如弥补丢失的运动、感觉、视觉;我们知道我们只能干扰异常功能并且重设已知失调的神经反馈环路。

当我们在应付无效系统时,外科手术是可行的。进化导致了掺杂性和复杂性。复杂性增加了导致功能失调的危险。抑制掺杂性( 例如基底节内的某些神经结构同时被抑制)仍然可以维持基本功能,抑制这些成分所导致的某些功能缺陷只有在进行特殊测试或从事某些特别精确的活动时才被发现。



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